IMPBIO

ACI IMPBio - Projet soutenu en 2003 et 2006


 

Transporteurs MDR

Etude structurale et fonctionnelle d’un transporteur de multiples drogues (MDR) de Bacillus subtilis, BmrA, et régulation cellulaire des différents transporteurs MDR chez cette bactérie.

http://www-dsv.cea.fr/content/cea/d_dep/d_drdc/d_bmc/aci.htm

Coordinateur

Jean-Michel Jault

UMR 5090 CNRS/CEA/UJF, Laboratoire de Biophysique Moléculaire et Cellulaire (BMC) CEA-Grenoble

Equipes partenaires :

Responsable équipe 1



Attilio Di Pietro



UMR 5086 CNRS/UCB Lyon I, Laboratoire des Protéines de Résistance aux Agents Chimiothérapeutiques IBCP-Lyon

Responsable équipe 2

Richard Haser

UMR 5086 CNRS/UCB Lyon I, Laboratoire de Bio-Cristallographie IBCP-Lyon

Responsable équipe 3

François Denizot

Marseille IBSM CNRS

Responsable équipe 4

Jean-Louis Rigaud

Institut Curie

 

 

Objectifs initiaux

Les transporteurs de multiples drogues, ou transporteurs MDR (“MultiDrug Resistance”), jouent un rôle central dans les mécanismes de détoxication cellulaire non seulement dans les conditions physiologiques, mais également lors de pathologies sévères où ils permettent, aussi bien aux micro-organismes pathogènes qu’aux cellules cancéreuses , de résister aux traitements de chimiothérapies. Les programmes de séquençage ont révélé la présence de nombreux transporteurs MDR potentiels chez la plupart des bactéries, dont le rôle, le mécanisme de fonctionnement, et la coordination de leur expression au niveau cellulaire restent à élucider. Nous avons récemment caractérisé, à la fois au niveau moléculaire et cellulaire, un nouveau transporteur ABC (“ATP-Binding Cassette”) de multiples drogues chez Bacillus subtilis, que nous avons nommé BmrA (“Bacillus multidrug resistance ATP”).

L’étude de protéines membranaires, tant au niveau moléculaire que cellulaire, représente à l’heure actuelle un défi considérable pour les scientifiques et notre présent projet s’inscrit dans ce contexte. Il a pour but, d’une part, de caractériser en détail le mécanisme de fonctionnement du transporteur BmrA, et d’autre part, d’analyser la coordination de l’expression de l’ensemble des transporteurs MDR, connus ou suspectés, chez Bacillus subtilis. L’approche structurale de BmrA sera réalisée par cristallographie aux rayons X et cristallographie électronique, et l’approche fonctionnelle (fixation des substrats, ATP et drogues, et changements de conformation induits) fera appel aux techniques de transfert de fluorescence, résonance paramagnétique électronique, microscopie à force atomique haute résolution en milieu liquide et diffusion de neutrons. Les résultats obtenus seront confrontés aux modèles moléculaires de BmrA (dans différentes conformations) obtenus par modélisation moléculaire, et permettront d’affiner ces différents modèles.

Concernant la coordination de l’expression des transporteurs MDR au niveau cellulaire, nous associerons à la fois des approches protéomique (en utilisant la plateforme Grenobloise du CEA) et transcriptome, et nous comparerons l’effet de différentes conditions de cultures (comme par exemple la présence de certains antibiotiques) sur la synthèse et l’accumulation, dans la membrane plasmique de Bacillus, des différents transporteurs MDR.




 

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